Importancia  de la disolución a preparados sólidos  (tabletas) y suspensiones orales, en la industria farmacéutica.

En la industria farmacéutica se elaboran producto según los lineamientos establecidos en las buenas prácticas de manufacturas, que aseguran que los mismos cumplen con las especificaciones que garantizan efectividad, seguridad, pureza e inocuidad para su uso.

El estudio de disolución de formas farmacéuticas solidas y suspensiones  es esencial para el farmacéutico y puede ser algo complejo. Además de considerar la conveniencia terapéutica de la droga, el farmacéutico debe  verificar  muchos factores con respecto a los aspectos químicos y físicos del producto. ¿Es la droga soluble o insoluble? ¿Es químicamente estable y por cuánto tiempo? ¿Son dos o más solutos químicamente y físicamente compatibles con los excipientes? ¿Cómo afectarán al producto los excipientes?, ¿El producto se debe preservar, proteger, o dar sabor, color y cómo? ¿Cómo debe el producto ser empaquetado y almacenado?.

La calidad y efectividad de los medicamentos  no depende únicamente de lapresencia del principio activo en el producto medicinal, sino también depende de la formaen que este principio activo llegará al tejido diana para ejercer su acción. A través delestudio de la farmacodinámica de un medicamento, se determina la relación que existeentre la formulación y los efectos farmacológicos del medicamento, especialmentecuando estas formulaciones son sólidas de administración oral .

La absorción de un fármaco desde una forma de dosificación sólida después de suadministración oral, depende de la liberación de la sustancia activa, la disolución osolubilizacion del fármaco bajo condiciones fisiológicas específicas y la permeabilidad porel sistema gastrointestinal

Aunque el interés en el comportamiento de disolución de medicamentos es bastante nuevo, el concepto de disolución en sí ha sido evidente durante algún tiempo. Hace 50 años se reconoció la importancia del proceso de disolución sobre la biodisponibilidad de los fármacos, el estudio de este proceso se desarrollo al final del siglo 19.

El papel del proceso de disolución en la eficacia de una forma farmacéutica sólida, ha sido objeto de extensas investigaciones desde la década del 60, dejaron claramente establecido, ya en 1948, -la importancia de la velocidad de disolución la disponibilidad biológica de los medicamentos. Sin embargo, es a partir de 1963 cuando se comienza a investigar sistemáticamente el verdadero papel de la disolución y sus efectos cuantitativos en la biodisponibilidad de los fármacos, a raíz de una publicación  en la que dan cuenta de la correlación encontrada entre la velocidad de disolución de comprimidos de prednisona y la absorción de este fármaco.

A pesar de todas de las actividades de investigación realizadas en años anteriores fue, a finales de los años cincuenta y principios de los sesenta que se tomo en cuenta  las características de disolución, la prueba de disolución no era oficial  hasta el 1970 que fue  publicado en la USPXVIII.

El ensayo de desintegración era la única prueba utilizada, para asegurar la disponibilidad, adecuada de la droga de la forma de dosificación de estos sólidos. Esta fue introducida en el año 1934, este procedimiento  de desintegración era mandatorio para todas las tabletas.

Varios estudios publicados, han demostrado  que la prueba de desintegración es inadecuada como control para una biodisponibilidad fisiológica. Las drogas pobremente solubles o productos mal formulados no solo pueden ser absorbidos lentamente, si no que pueden resultar en una absorción incompleta, en consecuencia, biodisponibilidad escasa o nula.

Prueba de Disolución Es una prueba fisicoquímica utilizada para evaluar la calidad de un producto farmacéutico.

La disolución es el proceso por el cual una sustancia sólida se disuelve. como un fenómeno fundamental, que es controlada por la afinidad entre el sólido y medio. Se usa para evaluar el control de calidad de los diferentes lotes de pproduccionroducción.

Producción.

Las especificaciones de disolución permiten la liberación de nuevos lotes dentro del mercado de venta.

Varios Factores Influyen en la Disolución de Formas Farmacéuticas Sólidas
Características físicas de las formas farmacéuticas sólidas
Capacidad de humectación de la forma farmacéutica
Capacidad de penetración en el medio de disolución
Proceso de hinchazón
Desintegración
Disgregación
Propiedades físico-químicas del fármaco

Todos esos aspecto deben ser tomado en cuenta a la hora de formular un producto farmacéutico, solamente garantiza la liberación del fármaco las pruebas de perfiles de disolución y la disolución del principio activo, para eso debemos de contar con equipo y personal calificado que demuestren que los productos diseñados por la industria farmacéutica cumplan con la eficacia terapéutica establecida para los fines diseñados.

El desarrollo del ensayo de disolución en la industria farmacéutica, permite evaluar si un fármaco podrá ser absorbido en grado adecuado.

Importancia de la Prueba de Disolución

La prueba de disolución es un indicador del desempeño “in vivo”.

Sirve como una prueba de control de calidad que provee evidencia sobre la consistencia física del producto y el proceso de fabricación.

Es útil durante las primeras etapas del desarrollo del producto y de su formulación ya que es una herramienta de aseguramiento de calidad en la evaluación de lote a lote.

Ayuda en la selección de la formulación más deseable para desarrollo y es utilizada ampliamente para probar la estabilidad del producto.

Provee los datos para facilitar la aprobación inicial y los cambios referentes al escalamiento y post-aprobación del producto.

Permite a las entidades regulatorias tomar la decisión de aprobar cambios menores en la formulación y procesos de fabricación.

Es un requisito regulatorio en las pruebas de evaluación de formas farmacéuticas sólidas.

La liberación del fármaco desde forma farmacéutica solida de liberación inmediata y las suspensiones orales, siguen un proceso que inicia con la desintegración a partículas menores, seguido de la disolución del fármaco, la absorción de la forma disuelta del mismo en la sangre y su distribución en los sitio de acción.

Por lo tanto, el proceso de disolución tiene importancia en la absorción de los fármacos, ya que la mayoría de estos son absorbidos por difusión pasiva de sus moléculas disuelta.

Además se conoce como la relación directa que existe entre la biodisponibilidad y la disolución, ya que la forma farmacéutica que cede más rápidamente su fármaco al medio de disolución, tendrá mayor probabilidad de absolverse en mejores condiciones que aquella que cede en forma más lenta o incompleta.

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La actividad biológica de un fármaco está condicionada, principalmente,

por dos factores: la estructura química, que determina la actividad

Intrínseca o potencia y la capacidad para alcanzar el lugar de acción, descrita

por su perfil farmacocinético.

Debe destacarse la importancia que concede esta disposición, a las propiedades físico-químicas como la solubilidad, el polimorfismo, la solvatación, el estado físico, tamaño de partícula, etc.

Algunas de estas propiedades, no siempre consideradas en las Farmacopeas,

pueden tener impacto sobre la producción industrial de los medicamentos

y sobre su perfil terapéutico, por lo que deben analizarse cuidadosamente

Las diferentes propiedades de los principios activos y la dependencia de un parámetro de importancia clínica, como es la biodisponibilidad, con su posible repercusión en la eficacia y/o toxicidad de los medicamentos.

Las propiedades físico-químicas de los principios activos constituyen,

sin duda, un elemento esencial en el desarrollo de formulaciones farmacéuticas

destinadas a la administración de medicamentos por vía oral:

La absorción gastrointestinal está condicionada por: la solubilidad (que limita la concentración de un fármaco que puede encontrarse en disolución

y la velocidad a la que las moléculas se disuelven), el carácter ácido/base

(que define la carga de las moléculas en disolución a un determinado pH),

lalipofilia (que cuantifica la distribución de una molécula entre las fases

oleosas y acuosas de los componentes orgánicos) y la permeabilidad (que

determina la facilidad con la que las moléculas atraviesan las membranas

que separan los compartimentos corporales) .

Cuando se inicia el desarrollo de un nuevo fármaco, los estudios de

preformulación ponen, con frecuencia, de manifiesto diversos problemas

relacionados con las propiedades físico-químicas del principio activo.

Entre ellos destacan los siguientes:

La solubilidad del principio activo en fluidos biológicos es demasiado

baja, lo que impide una velocidad de disolución adecuadapara alcanzar su lugar de acción.

2. El coeficiente de reparto del principio activo es demasiado bajo,

o demasiado alto, para facilitar una rápida transferencia de las

moléculas a través de las capas alternativas acuosas y lipídicas,

que constituyen las membranas biológicas.

3. El principio activo presenta una baja permeabilidad, lo que dificulta

su absorción gastrointestinal, o su acceso a órganos y tejidos

con transporte selectivo.

4. El fármaco presenta una baja estabilidad química en los fluidos

biológicos antes de alcanzar el lugar de acción, lo que limita su

utilidad clínica.

5. El fármaco puede sufrir una degradación metabólica por sistemas

enzimáticos en la luz intestinal, en la superficie de la mucosa, en

el plasma o en el hígado, antes de alcanzar la circulación sistémica.

Es el efecto de «primer-paso», cuyas consecuencias pueden

comprometer la eficacia clínica.

6. El fármaco presenta unas características organolépticas desagradables,

como el olor o el sabor, que pueden conducir a un rechazo

por el paciente, lo que se asocia al incumplimiento de la

prescripción y al posible fracaso terapéutico.

7. El fármaco presenta un margen terapéutico estrecho que requiere

un estricto seguimiento durante el tratamiento.

8. El fármaco puede presentar efectos tóxicos cuya frecuencia y

magnitud pueden incrementarse cuando su uso es inadecuado (ej.:

dosis incorrecta, interacciones, etc.).

Estos problemas deben ser cuidadosamente valorados durante la preformulación para adoptar las decisiones más convenientes con el fin de

asegurar una estabilidad y biodisponibilidad óptimas del principio activo

en la formulación farmacéutica seleccionada.

La biodisponibilidad es un parámetro farmacocinético que expresa la

capacidad de acceso de los fármacos incorporados a una formulación a

la circulación sistémica. Generalmente no se modifica con la dosis y per-

manece constante en el curso de un tratamiento, aunque está condicionada

por factores fisicoquímicos, farmacéuticos y fisiopatológicos, cuyo

efecto debe ser analizado.

El Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB) agrupa los fármacos

en función de su solubilidad acuosa y permeabilidad intestinal cuando se combinan con la información de disolución in vitro, el SCB toma en consideración, por tanto, tres factores fundamentales: solubilidad,

permeabilidad y velocidad de disolución, factores que controlan la

velocidad y extensión de la absorción de fármacos incorporados a formulaciones de liberación inmediata.

Esta clasificación ha sido adoptada, primero, por la FDA y en 1998 por la EMEA, siendo de gran utilidad no sólo en el desarrollo preclínico de nuevos medicamentos sino también en la planificación de estudios de bioequivalencia a partir de las relaciones in vivo/in vitro y para el diseño delas formulaciones farmacéuticas .

 Los estudios de velocidad de disolución in vitro

deberán, por tanto, estudiar el perfil de disolución de la curva representativa

del proceso. Es posible obtener correlaciones in vivo/in vitro si la

velocidad de disolución in vitro es similar al proceso in vivo. Ello facilita

la optimización en el proceso de preformulación de aquellos medicamentos

que se administran por vía oral.